Ключевые слова: сравнительный мета-анализ, Дисменорм, нарушения менструального цикла

Ключовi слова: порiвнювальний мета-аналiз, Дисменорм, порушення циклу менструацiй

Keywords: comparative meta-analysis, Dysmenorm, menstrual disorders

Вступление

Общая характеристика патологии.

Менструации начинаются в период полового созревания с 11-15 лет и продолжаются до наступления менопаузы в возрасте 45-55 лет. Время появления первой менструации (менархе) зависит от климата, условий жизни, питания, социально-гигиенических условий и т.д. Менструации устанавливаются не всегда сразу, могут запаздывать, но через 6-12 месяцев приобретают правильный ритм, повторяясь у каждой женщины с одинаковым для неё интервалом.

Основные нарушения менструального цикла известны в виде дисфункциональных маточных кровотечений, дисменореи, предменструального синдрома (ПМС).

Дисфункциональные маточные кровотечения возникают в результате нарушения продукции гормонов яичников. Их подразделяют на кровотечения в ювенильном возрасте, в детородном возрасте и в климактерическом периоде. У девушек они обычно связаны с нарушениями функции системы гипоталамус — гипофиз — яичники. В период полового созревания 4-15% женщин страдают этим заболеванием.

Дисменорея. Одна из частых жалоб у женщин молодого возраста - болезненность менструаций, влияющая на качество жизни. Такое состояние носит название альгодисменореи (дисменорея, менструальный синдром). Это патологическое состояние сочетает схваткообразные боли внизу живота и эмоционально-вегетативные расстройства (слабость, раздражительность, тошноту, рвоту, метеоризм, гипертермию, головную боль, головокружение, обморок, тахикардию).

Первичная дисменорея - болезненные менструации, не связанные с гинекологическими заболеваниями. Вторичная дисменорея - болезненные менструации, наступающие после перенесенных гинекологических и/или других заболеваний (эндометриоз, хронический воспалительный процесс органов малого таза, инфантилизм, поликистоз яичников и др.). Частота дисменореи составляет от 40 до 90% женщин детородного возраста, у 35–50% наблюдают альгодисменорею, при которой женщины практически нетрудоспособны. Наиболее часто альгодисменореи встречают в возрасте до 27 лет; они служат самой частой причиной пропуска занятий школьницами и временной нетрудоспособности молодых нерожавших женщин. Ювенильную дисменорею встречают с частотой до 90%.

В подростковом возрасте болевой симптом сочетается у более чем 80% девушек со рвотой, диареей, головокружением, головной болью и обмороками.

Предменструальный синдром (ПМС) - сложный патологический симптомокомплекс, возникающий в предменструальные дни и проявляющийся нервно-психическими, вегетативно-сосудистыми и обменно-эндокринными нарушениями. Симптомы ПМС возникают за 2-10 дней до начала менструации, и исчезают в первые ее дни или сразу после окончания. В возрасте до 30 лет ПМС встречают у 20% женщин, с повышением частоты после 30 лет. Различают 4 клинических формы ПМС: нервно-психическую, отёчную, цефалгическую, кризовую.

1. Нервно-психическая форма ПМС характерна преобладанием таких симптомов, как раздражительность, депрессия, слабость, плаксивость, агрессивность.

2. При отёчной форме ПМС преобладают нагрубание и болезненность молочных желез, отёчность лица, голеней, пальцев рук, вздутие живота, раздражительность, слабость, зуд кожи, повышенная чувствительность к запахам, потливость. Отмечают задержку жидкости - до 500-700мл.

3. Цефалгическая форма ПМС характерна преобладанием в клинической картине головной боли, раздражительности, тошноты, рвоты; ростом чувствительности к звукам и запахам; вертиго.

4. При кризовой форме ПМС наблюдают симпатоадреналовые кризы. Они дебютируют с роста АД, чувства сдавления за грудиной, и появления страха смерти. Сопровождаются похолоданием, онемением конечностей и сердцебиением без изменений на ЭКГ. Заканчиваются обильным мочеотделением. Кризы обычно возникают вечером или ночью и наблюдаются, как правило, у женщин с нелеченой нервно-психической, отёчной или цефалгической формами.

Выделены 3 стадии ПМС: компенсированная, субкомпенсированная, декомпенсированная.

Характеристика препарата ДИСМЕНОРМ.

Комплексный гомеопатический препарат природного происхождения Дисменорм (Dysmenorm®, Дойче Хомеопати-Унион ДХУ-Арцнаймиттель ГмбХ & Ко. КГ, Германия), зарегистрирован в Германии, других странах Западной Европы, России, Узбекистане, Киргизии, Монголии, Украине.

Состав (1 таблетка): Agnus castus (125 мг), Pulsatilla D3 (25 мг), Rosmarinus officinalis D2 (25 мг), Apis mellifica D3 (25 мг), а также лактозы моногидрат, магния стеарат, пшеничный крахмал. Каждый из фармакологически активных ингредиентов можно применять самостоятельно при различной гинекологической патологии.

Прутовник обыкновенный (авраамово дерево, Vitex Agnus castus) имеет в своём составе эфирное масло, содержащее 1,8-цинеол, лимонен, камфору, ?,?-пинен, борнилацетат; иридоидные гликозиды, флавоноиды, жирные кислоты (пальмитиновая, стеариновая, пальмитолеиновая, каприновая). В классической гомеопатии применим для лечения нарушений менструального цикла ещё с 1836 г., служит синергистом дофамина и оказывает пролактинингибирующее действие, нормализует соотношение половых стероидов. Повышенная концентрация пролактина нарушает секрецию гонадотропинов, в результате чего могут возникнуть нарушения при созревании фолликулов, овуляции и в стадии жёлтого тела, что в дальнейшем ведёт к дисбалансу между эстрадиолом и прогестероном. Этот дисбаланс между половыми гормонами вызывает менструальные нарушения, а также мастодинию. Прутовник показан при ПМС, бесплодии, обусловленном недостаточностью жёлтого тела, нарушении ритма менструаций, в том числе олиго- и аменорее, нарушении продолжительности менструаций.

Прострел обыкновенный (Pulsatilla vulgaris) содержит низкомолекулярные ликтоны жирных кислот (ранунцулин, анемонин, протоанемонин), триптериновые сапонины, стигмастерин, гедерагенин), дубильные вещества, сапонины, хелидоновую кислоту. Устраняет вариабельность ритма, обильность кровопотери, нерегулярность наступления менструации, оказывает болеутоляющее, выраженное бактерицидное и фунгицидное действие. Показан при аменорее, олигоменорее, гипоменорее, недостаточности функции яичников.

Розмарин лекарственный (Rosmarinus officinalis) включает эфирное масло, содержащее камфору, 1,8-цинеол, ?-пинен, болнеол, борнилацетат, лимонен, линалоол, вербенон, ?-терпинеол; дитерпеновые фенолы (розмаридефенол, розмарихинол, карнозоловую кислоту, изорозмарол, розмадиал, 7-метоксирозманол), фитостероиды и терпены: 9 органических кислот – производных коричной кислоты (кумаровая, оксибензойная, салициловая и др.), флавоны (цирзимаритин, генкванин, диосметин, лютеолин, эриодиктол). Оказывает спазмолитическое, противосудорожное, желчегонное, гепатопротекторное, анальгезирующее действие. Усиливает местный кровоток, является стимулятором и источником нескольких видов антиоксидантов, содержит железо, магний, фосфор, калий, натрий и цинк, что благотворно влияет на укрепление иммунной системы. Показан при аменорее, менструальных спастических болях.

Яд медоносной пчелы (Apis mellifica) включает биогенные амины (в том числе гистамин), безазотистые фенолы, карбоновые кислоты, протеины, ферменты фосфолипазу и гиалуронидазу, аминокислоты, усиливающие действие гормонов и ферментов, полипептид меллитин, стимулирующий систему гипофиз-надпочечники, апамин, возбуждающий центральную нервную систему, спинной мозг; оказывает антиаллергическое и противовоспалительное действие; МСД-пептид, который оказывает противовоспалительное действие в 1000 раз сильнее гидрокортизона и др. Показан при нарушении ритма и продолжительности менструаций, при ювенильной аменорее.

Совокупность действия фармакологически активных ингредиентов, входящих в состав Дисменорма, позволяет использовать его как с терапевтической, так и с профилактической целью.

Результаты.

Характеристика исследований.

Нами проведен систематизированный поиск по литературным источникам для выявления исследований по препарату Дисменорм с участием пациентов моложе 18 лет. Для проведения мета-анализа отобрано 10 опубликованых результатов исследований. По каждому исследованию фиксировали следующие сведения: страна проведения исследования, наблюдаемая популяция, количество включённых лиц, первичные параметры оценки, вторичные параметры оценки и режимы лечения.

Таблица 1. Идентификация включенных в мета-анализ публикаций результатов исследований.

Таблица 2. Характеристики исследований.

На первом этапе был проведен мета-анализ сравнительных исследований по основным параметрам оценки эффективности. Далее проведен сравнительный анализ эффективности терапии с применением Дисменорма

Таблица 3. Частота ответа на лечение по параметру «Болевой синдром» через 3 месяца лечения.

Таблица 3. Сравнительная оценка риска отсутствия эффективности терапии Дисменормом в сравнении с группой контроля по купированию Болевого синдрома через 3 месяца лечения.

Study | RR [95% Conf. Interval] % Weight

Головина (2005) | 0.075 0.011 0.517 12.49

Боброва и др. (2006) | 0.362 0.167 0.784 11.50

Бенюк и др. (2010) | 0.750 0.532 1.056 20.60

Носенко и др. (2010) | 0.372 0.256 0.539 47.40

Грищенко и др.(2011 | 0.143 0.020 1.011 8.01

Головина (2009) | (Excluded)

M-H pooled RR | 0.393 0.304 0.509 100.00

Heterogeneity chi-squared = 17.64 (d.f. = 4) p = 0.001

I-squared (variation in RR attributable to heterogeneity) = 77.3%

Test of RR=1 : z= 7.11 p = 0.0001

Рис. 1. Схема Forrest по оценке рисков отсутствия эффективности Дисменорма по устранению болевого синдрома - относительный риск (RR) и 95% доверительный интервал в сравнении с контрольной группой (традиционная терапия без применения Дисменорма).

Тест на гетерогенность: Q = 17.64 (d.f. = 4) p = 0.001. І2=77,3%. Для определения суммарного относительного риска неэффективности терапии применяли модель с фиксированными эффектами. Суммарное логарифмизированное соотношение рисков (RR) при сравнении Дисменорма с группой сравнения RR=0,393(95% ДИ 0,30–0,509; (рис. 1), что свидетельствует о превосходстве эффективности Дисменорма (p=0.0001) при купировании болевого синдрома и лечении предменструального синдрома (ПМС).

Следующим аспектом анализа было сравнение эффективности лечения с оценкой по параметру «нормализация нарушений менструального цикла», который включал характеристики нерегулярности, длительности и обильности менструаций. Исключение некоторых исследований из анализа параметров нормализации длительности и обильности месячных обусловлено тем, что эти исследования были направлены на изучение динамики предменструального синдрома и параметры менструального цикла не анализировали.

Таблица 4. Частота ответа на лечение по параметру «нормализация и восстановление месячных» через 3 месяца лечения.

Таблица 5. Сравнительная оценка риска отсутствия эффективности терапии Дисменормом по сравнению с контрольной группой по параметру «нормализация нарушений менструального цикла» через 3 месяца лечения.

Суммарное соотношение рисков (RR) при сравнении Дисменорма с группой сравнения RR=0,316 (95% ДИ 0,198–0,504; (рис. 2), что свидетельствует о статистически значимом превосходстве эффективности терапии с применением Дисменорма по нормализации менструального цикла.

Рис. 2. Схема Forrest по оценке рисков отсутствия эффективности Дисменорма по параметру «нормализация нарушений менструального цикла» - относительный риск (RR) и 95% доверительный интервал в сравнении с контрольной группой (терапия без применения Дисменорма).

Часть исследований с участием пациенток возраста 12-18 лет были открытыми и не сравнительными, потому они не включены в оценку относительного риска, но их результаты представлены в описательном виде.

Таблица 6. Оценка эффективности терапии с использованием Дисменорма по данным не сравнительных исследований.

Кроме оценки эффективности, проведен анализ безопасности применения Дисменорма (табл. 7).

Таблица 7. Оценка безопасности и переносимости Дисменорма.

Заключение

Представленный мета-анализ клинических исследований с участием пациенток моложе 18 лет был проведен с целью оценки эффективности и безопасности Дисменорма при лечении нарушений менструального цикла и предменструального синдрома (ПМС). Группа пациенток, принимавших Дисменорм, составила 453 человека. Сравнительный анализ показал эффективность применения Дисменорма, как по устранению болевого синдрома, так и по нормализации нарушений менструального цикла – нерегулярность, длительность и обильность менструаций (p<0.001).

Побочные явления выявлены лишь в 2 исследованиях из 10 представленных и проявлялись в возникновении сыпи через 2 недели-1 месяц после начала приёма препарата у 4 из 453 пациенток (0,88%), включённых в анализ. Побочные явления возникали в возникновении сыпи, что трактовали как индивидуальную повышенную чувствительность к компоненту Apis Melifica (яд пчелы медоносной). Комплексный курс лечения пациенток с нарушениями менструального цикла, кроме приёма Дисменорма включал приём и других препаратов, в т.ч. витаминов группы В, что не позволяет сделать однозначный вывод о связи единичный побочных явлений с приёмом Дисменорма.

Таким образом, Дисменорм является эффективным и безопасным препаратом для лечения и профилактики нарушений менструального цикла и предменструального синдрома, в том числе у пациенток моложе 18 лет (12-18 лет).

1. Охапкин М.Б., Талашова С.В., Калюжна Л.С. Негормональное лечение женщин с нарушениями менструального цикла // Науч. вестник Тюменской мед. академии. – 2002, №5 с.115-116.

2. Головина О.В. Особливості становлення менструальної функції у підлітків після штучного аборту та комплексний підхід до її реабілітації (Автореферат дисертації), Харькiв, 2005, 24 с.

3. Паращук Ю.С., Тучкина И.А. Негормональное лечение девочек-подростков с патологией пубертатного периода в комплексе этапной реабилитации // Експеримент. і клініч. медицина, 2005, с. 144-147.

4. Боброва С.В., Любарский М.С., Овсянникова Т.В. Предменструальный синдром: новые подходы к терапевтической тактике и эффективной профилактике // Рос. вестн. акушера-гинеколога, №6, 2006, с. 44-49.

5. Матвеева Е.Ф. Опыт применения негормонального препарата «Дисменорм» для лечения ПМС и функциональных нарушений менструального цикла у девочек. - Казань, 2006.

6. Дикушина Е.А. Дисменорм в терапии первичной дисменореи. - Бюллетень ВСЦ СО РАМН, 2006. С. 139-140.

7. Головина О.В. Применение препарата Дисменорм для реабилитации менструальной функции после перенесенного аборта у девушек // Здоровье женщины, №3, 2009. С. 178-179.

8. Бенюк В.А., Усевич И.А., Ластовецкая Л.Д., Мироненко Н.А., Лапко Л.А. Применение Дисменорма в комплексной терапии и профилактике предменструального синдрома // Здоровье женщины, №1, 2010. С. 162-166.

9. Носенко Е.Н., Рутинская А.В. Дисменорм в лечении предменструального синдрома (дисфорического расстройства поздней лютеиновой фазы) // Здоровье женщины, №1, 2011. С. 100-105

10. Грищенко О.В., Сторчак А.В., Струк Т.А. Комплексная реабилитационная терапия у пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза – залог сохранения репродуктивной функции // Здоровье женщины, №6, 2012. С. 143-150.

11. Грищенко О.В., Струк Т.А., Сторчак А.В. Оптимизация лечения дисфункциональных маточных кровотечений у женщин репродуктивного возраста // Здоровье женщины, №2, 2010. С. 164-171.

12. Normand S.L.T. Meta-analysis: formulating, evaluating, combining, and reporting // Stat. Med. - 1999. №18. Р. 321-359.

13. Egger, M, editor. Systematic reviews in health care: meta-analysis incontext. 2nd ed. - London: BMJ, 2008.

Информация об авторе. Борзенко Ирина Александровна (1957-2016). Завершила Луганский медицинский институт, и всю последующую короткую жизнь отдала служению медицинским и фармацевтическим наукам. Кандидат мдицинских наук, доцент, верная соратница Академика И.С. Чекмана, лучший преподаватель кафедры фармакологии НАУ им. А.А. Богомольца. Участница всех отечественных мероприятий по гомеопатии, неизменный докладчик на всех Одесских Конгрессах, Коллегиумах и Чтениях. Автор и соавтор множества публикаций, в том числе в «Украинском гомеопатическом ежегоднике». Активнейший сотрудник представительства DHU в Украине; проводила одновременно по нескольку исследований, отвечала за многое, оттого и рано сгорела…. И большую часть этого многолетнего мультицентрового исследования выполнила именно коллега И.А. Борзенко. Соавторы исследования: 1) Ольга Валентиновна Грищенко - Заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой перинатологии, акушерства и гинекологии ХМАПО; 2) Анна Вадимовна Сторчак – кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии ХНУ им. В.Н. Каразина. Верификацию и обработку данных провёл доцент кафедры медицинской статистики КМАПО им. П.Л. Шупика, кандидат медицинских наук Олег Борисович Тонковид. E-mail: ovgrischenko@yahoo.com